Лефлуномид в современной терапии ревматоидного артрита

Взаимодействие с другими средствами, аналоги и хранение

Препарат не рекомендуется назначать одновременно с Варфарином, Толбутамидом и Фенитоином, так как при взаимодействии этих средств у пациента могут развиться непредсказуемые реакции со стороны организма.

Сочетание Лефлуномида с гепатотоксичными и гематотоксичными препаратами может привести к усилению побочных эффектов от лечения. Чтобы снизить вероятность их развития, применение Лефлуномида необходимо начинать спустя несколько недель после завершения терапии упомянутыми средствами.

В период лечения Лефлуномидом и на протяжении 4-6 недель после его завершения пациенту следует воздержаться от введения в организм живых вакцин.

Препарат запрещено сочетать с алкоголем и средствами, содержащими этанол. Взаимодействие лефлуномида со спиртом приводит к усилению токсического воздействия лекарства на печень.

Лефлуномид представлен на фармацевтическом рынке множеством аналогов, среди которых — Лефомид, Лефлайд, Арава, Элафра. Перечисленные средства имеют одинаковый действующий компонент и предназначены для лечения ревматоидного артрита у взрослых людей. Приобрести их можно при наличии медицинского рецепта.

Лефлуномид необходимо хранить при температуре не выше 25°C в сухом и защищенном от света месте. Срок годности таблеток составляет 2 года с указанной на упаковке даты производства.

2017-02-09

Побочные действия:

Частота побочных эффектов приведена в следующей градации: очень часто (более 1/10); часто (более 1/100, менее 1/10); нечасто (более 1/1000, менее 1/100); редко (более 1/10000, менее 1/1000); очень редко (менее 1/10000), в том числе отдельные сообщения.Со стороны сердечно-сосудистой системыЧасто: умеренное повышение артериального давления; Редко: выраженное повышение артериального давления;Частота неизвестна: стенокардия, мигрень, ощущение сердцебиения, тахикардия, варикозное расширение вен, васкулит, вазодилатация.Со стороны желудочно-кишечного трактаЧасто: диарея, тошнота, рвота, заболевания слизистой ротовой полости (например, афтозный стоматит, изъязвление губ), боли в брюшной полости; Нечасто: нарушение вкусовых ощущений; Очень редко: панкреатит; Частота неизвестна: гингивит, кандидоз ротовой полости, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, диспепсия, колит, запор, метеоризм, мелена.Со стороны гепато-билиарной системыЧасто: повышение активности «печеночных» трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), гипербилирубинемия;Редко: гепатит, холестаз, желтуха, холелитиаз; Очень редко: тяжелые поражения печени (включая печеночную недостаточность, острый некроз печени), которые могут быть фатальными.Со стороны органов дыханияЧасто: респираторные инфекции верхних дыхательных путей, кашель; Редко: интерстициальный легочный процесс (включая интерстициальную пневмонию и легочный фиброз) с возможным летальным исходом; Частота неизвестна: астма, одышка, носовое кровотечение.Нарушения обмена веществ и питанияЧасто: повышение креатинфосфокиназы (КФК); Нечасто: гипокалиемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия;Редко: повышение уровня лактатдегидрогеназы; Частота неизвестна: гипоурикемия, сахарный диабет, гипертиреоидизм, периферические отеки.Со стороны нервной системыЧасто: головная боль, головокружение, парестезии; Нечасто: беспокойство; Очень редко: периферическая нейропатия;Частота неизвестна: тревожность, депрессия, сухость слизистой оболочки ротовой полости, нарушения сна, невралгия, неврит, повышенное потоотделение.Со стороны опорно-двигательного аппаратаЧасто: тендовагинит; Нечасто: разрыв сухожилий; Частота неизвестна: артралгия, синовит, мышечные спазмы, артроз, некроз кости, бурсит, миалгия.Со стороны кожи и подкожной клетчаткиЧасто: усиленное выпадение волос, алопеция, экзема, кожная сыпь (в том числе макулопапулезная), кожный зуд, сухость кожи; Нечасто: крапивница; Очень редко: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона; Частота неизвестна: акне, контактный дерматит, грибковый дерматит, изменение цвета волос, простой герпес, опоясывающий лишай, поражение ногтей, нарушение пигментации кожи, изъязвление кожи.

Со стороны иммунной системыЧасто: аллергические реакции; Очень редко: серьезные анафилактические/анафилактоидные реакции, ангионевротический отек.Инфекции и инвазииРедко: тяжелые инфекции (включая оппортунистические и сепсис), которые могут быть фатальными;Повышен риск возникновения инфекционных заболеваний, в частности, ринита, бронхита и пневмонии.Система кроветворения и лимфатическая система Часто: лейкопения (лейкоциты > 2000/мкл); Нечасто: анемия, тромбоцитопения легкой степени (тромбоциты > 100 000/мкл);Редко: панцитопения (по видимому за счет антипролиферативного действия), эозинофилия, лейкопения (лейкоциты < 2000/мкл); Очень редко: агранулоцитоз.Недавнее, сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных агентов может быть ассоциировано с большей степенью риска гематологических эффектов.Со стороны репродуктивной системыЧастота неизвестна: незначительное снижение концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности.Со стороны почек и мочевыводящей системыЧастота неизвестна: инфекции мочевыводящей системы, почечная недостаточность, альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, поражение предстательной железы, учащенное мочеиспускание, вагинальный кандидоз.Со стороны органов чувствЧастота неизвестна: нечеткость зрительного восприятия, катаракта, конъюнктивит, нарушения вкуса.ОбщиеЧасто: анорексия, потеря массы тела (обычно незначительная), астения; Частота неизвестна: лихорадка, слабость.ПрочееРиск возникновения злокачественных, особенно лимфопролиферативных, заболеваний увеличивается при использовании некоторых иммунодепрессивных препаратов.

Противопоказания

• тяжелая степень нарушения костномозгового кроветворения: анемия, лейкопения (лейкоциты 9 /л), нейтропения (нейтрофилы 9 /л), тромбоцитопения (тромбоциты 9 /л), не связанные с ревматоидным/псориатическим артритом;
• тяжелый иммунодефицит, включительно СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита);
• неконтролируемые инфекции в тяжелой форме;
• почечная недостаточность умеренной или тяжелой степени с клиренсом креатинина (КК) 9 /л, нейтрофилы 9 /л, тромбоциты 9 /л); необходим регулярный гематологический контроль;
• одновременное применение фенитоина, варфарина, толбутамида, фенпрокумона и прочих лекарственных средств , метаболизирующихся изоферментом CYP2C9;
• пожилой возраст (более 60 лет), одновременный прием других нейротоксических препаратов, сахарный диабет (повышен риск развития периферической нейропатии);
• почечная недостаточность легкой степени с КК 60–80 мл/мин (ограничен опыт клинического применения).

Состав средства

Препарат выпускается разной дозировкой (10, 20, 100 мг), в таблетках. Они в оболочке, отличаются количеством вспомогательных компонентов. Действующее вещество в лекарстве — лефлуномид.

В составе (соответственно дозировке 10, 20, 100 мг):

1. Вспомогательные вещества. Представлены кукурузным крахмалом (50, 46, 86,3), моногидратом лактозы (78, 72, 138,42 мг), стеаратом магния (0,5, 0,5, 1,84), коллоидным диоксидом кремния (0,5, 0,5, 1,11), повидоном К25 (3,5, 3,5, 7,38), тальком (0, 0, 15,5), кросповидоном (7,5, 7,5, 18,45).
2. Пленочная оболочка. Состоит из гипромеллозы (2,521, 2,516, 5,443 мг), макрогола 8000 (0,16, 0,16, 0,288) диоксида титана (0,63, 0,629, 1,361). Есть в ней тальк (0,189, 0,189, 0,408), оксид желтый (0, 0,006, 0), краситель железа (0, присутствует, 0). По цвету белая или близкая к нему, у таблеток с дозировкой 20 мг — бледно-желтая, бледно-коричневая.

Фармакологические свойства:

Фармакодинамика. Лефлуномид принадлежит к классу базисных противоревматических препаратов и обладает антипролиферативными, иммуномодулирующими, иммуносупрессивными и противовоспалительными свойствами. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротатдегидрогеназу и обладает антипролиферативной активностью. А771726 в условиях in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита.Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 (СВ-25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит.Лефлуномид уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного артрита.Терапевтический эффект обычно проявляется через 4 – 6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4 – 6 месяцев.

Фармакокинетика. Лефлуномид быстро превращается в свой активный метаболит А771726 (первичный метаболизм в кишечной стенке и печени). В плазме, моче или кале были замечены лишь следовые количества неизмененного лефлуномида. Единственным определяемым метаболитом является А771726, ответственный за основные свойства препарата in vivo. При приеме внутрь абсорбируется от 82 до 95 % препарата. Максимальные плазменные концентрации А771726 определяются от 1 до 24 часов после однократно принятой дозы. Лефлуномид может приниматься вместе с пищей. Из-за очень длительного периода полувыведения (Т1/2) А771726 (около 2 недель) использовалась нагрузочная доза 100 мг в день в течение 3-х дней. Это позволило быстро достигнуть равновесного состояния плазменной концентрации А771726. Без нагрузочной дозы для достижения равновесной концентрации потребовался бы 2-х месячный прием препарата. В исследованиях с многократным применением препарата фармакокинетические параметры А771726 были дозозависимыми в диапазоне доз от 5 до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект был тесно связан с плазменной концентрацией А771726 и суточной дозой лефлуномида. При дозе  20 мг в сутки средние плазменные концентрации А771726 при равновесном состоянии имели значение 35 мкг/мл.В плазме происходит быстрое связывание А771726 с альбуминами. Несвязанная фракция А771726 составляет примерно 0,62 %. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью.Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлюорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях. Исследования взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) и рифампицином (неспецифическим индуктором цитохрома Р450) показали, что in vivo СYP-энзимы вовлечены в метаболизм лефлуномида только в незначительной степени.Выведение А771726 из организма медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/час. Лефлуномид выводится с фекалиями (вероятно, за счет билиарной экскреции) и с мочой. (Т1/2) составляет около 2 недель.Фармакокинетика А771726 у пациентов, находящихся на хроническом амбулаторном перитонеальном диализе (ХАПД), подобна таковой у здоровых добровольцев. Более быстрое выведение А771726 наблюдается у пациентов, находящихся на гемодиализе, что связано не с экстракцией препарата в диализат, а с вытеснением его из связи с белком. Хотя клиренс А771726 увеличивается приблизительно в 2 раза, конечный (Т1/2)  является подобным таковому у здоровых лиц, так как одновременно увеличивается объем распределения.Данные о фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют.Фармакокинетические характеристики у больных моложе 18 лет не изучались. У больных пожилого возраста (65 лет и старше) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.

Упаковка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 10 мг, 20 мг или 100 мг.Для таблеток дозировкой 10 мг и 20 мг: по 10, 20 или 30 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.По 3, 6, 10 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток или по 3, 5 контурных ячейковых упаковок по 20 таблеток или по 1, 2, 3, 4 контурных ячейковых упаковки по 30 таблеток вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.Для таблеток дозировкой 100 мг: по 3 или 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.По 1 контурной ячейковой упаковке по 3 таблетки или по 1 контурной ячейковой упаковке по 10 таблеток вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Опубликовано: 26 окт 2018

Фармакокинетика[править | править код]

Всасывание и распределение

После приема внутрь абсорбируется 82-95 % препарата. Прием пищи не влияет на всасывание лефлуномида. Лефлуномид быстро метаболизируется с образованием активного метаболита терифлуномида (А771726). Cmax терифлуномида определяется в течение 1-24 ч после однократно принятой дозы. В плазме терифлуномид быстро связывается с альбумином. Несвязанная фракция терифлуномида составляет 0,62 %. Связывание терифлуномида более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью.

Из-за длительного периода полувыведения (T_1/2) терифлуномида в начале лечения используется нагрузочная доза 100 мг в течение 3 дней. Это позволяет быстро достигнуть равновесного состояния плазменной концентрации терифлуномида. Фармакокинетические параметры терифлуномида имеют линейную зависимость при использовании в дозах от 5 мг до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект тесно связан с плазменной концентрацией терифлуномида и суточной дозой лефлуномида. При дозе 20 мг/сут средние плазменные концентрации терифлуномида при равновесном состоянии имеют значение 35 мкг/мл.

Метаболизм

Лефлуномид быстро метаболизируется в кишечной стенке и печени до одного главного метаболита — терифлуномида и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлуорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в терифлуномид и последующий метаболизм самого терифлуномида контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях.

Выведение

В плазме, моче и кале определяются следовые количества лефлуномида. Выведение терифлуномида медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/ч. T_1/2 — около 2 недель.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У больных, находящихся на гемодиализе, выведение препарата быстрее и T_1/2 короче.
Данные о фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют.
Фармакокинетика у больных младше 18 лет не изучалась.
У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.

Общие характеристики. Состав:

Дозировка 10 мг:Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит: Активное вещество: лефлуномид 10 мг.Вспомогательные вещества: гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 4,6 мг, кальция гидрофосфата дигидрат 48,2 мг,  крахмал кукурузный 22,8 мг, кроскармеллоза натрия (примеллоза) 5 мг, магния стеарат 1 мг, целлюлоза микрокристаллическая 28,4 мг.Состав оболочки: Селекоат AQ-02003 4 мг, в том числе: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза)  2,4 мг, макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) 0,8 мг, титана диоксид 0,8 мг.Дозировка 20 мг:Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит: Активное вещество: лефлуномид 20 мг.Вспомогательные вещества: гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 6,7 мг, кальция гидрофосфата дигидрат 72 мг, крахмал кукурузный 31,7 мг, кроскармеллоза натрия (примеллоза) 7,5 мг, магния стеарат 1,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая 40,6 мг.Состав оболочки: Селекоат AQ-02003 6 мг, в том числе: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза)  3,6 мг, макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) 1,2 мг, титана диоксид 1,2 мг.Дозировка 100 мг:Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит: Активное вещество: лефлуномид 100 мг.Вспомогательные вещества: гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 7,5 мг, кальция гидрофосфата дигидрат 90 мг,  крахмал кукурузный 54,1 мг, кроскармеллоза натрия (примеллоза) 12,9 мг, магния стеарат 2,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая 43 мг.

Состав оболочки: Селекоат AQ-02003 10 мг, в том числе: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза)   6 мг, макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) 2 мг, титана диоксид 2 мг.

Описание: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые. На поперечном разрезе – почти белого цвета.

Особые указания

Применение Лефлуномида допустимо только после прохождения тщательного медицинского обследования.

До начала терапии требуется учитывать потенциальную возможность увеличения числа негативных побочных действий у пациентов, проходивших ранее лечение другими базисными средствами от ревматоидного артрита, обладающими гепато- и гематотоксической эффективностью.

1. Прием колестирамина по 8 г 3 раза в сутки.
2. Прием измельченного в порошок активированного угля по 50 г 4 раза в сутки.

Требуется тщательный контроль больных с туберкулиновой реактивностью в связи с риском активации туберкулеза.

Во время проведения терапии лефлуномидом из-за длительного T_1/2 проводить вакцинацию пациентов живыми вакцинами не рекомендуется.

Прием Лефлуномида может сопровождаться такими побочными реакциями, как головная боль и головокружение, в связи с чем во время лечения следует соблюдать осторожность, управляя транспортными средствами и выполняя работы, требующие усиленной концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций

Побочное действие[править | править код]

Классификация предполагаемой частоты побочных эффектов: типичные — 1-10 %, нетипичные — 0,1-1 %, редкие — 0,01-0,1 %, очень редкие — 0,01 % и менее.

Со стороны системы кроветворения: типичные — лейкопения (лейкоциты более 2000/мкл); нетипичные — анемия, тромбоцитопения (тромбоциты менее 100 000/мкл); редкие — эозинофилия, лейкопения (лейкоциты менее 2000/мкл), панцитопения; очень редкие — агранулоцитоз. Риск развития гематологических нарушений возрастает при недавнем, сопутствующем и последующем применении миелотоксических препаратов.

Аллергические реакции: типичные — сыпь (в том числе макуло-папулезная), зуд; нетипичные — крапивница; очень редкие — анафилактические реакции.

Со стороны процессов обмена: лёгкая гиперлипидемия, гипофосфатемия, снижение уровня мочевой кислоты. Лабораторные данные (не подтверждённые клинически) свидетельствуют о небольшом повышении лактатдегидрогеназы, креатинфосфокиназы.
Прочие: очень редкие — развитие тяжёлых инфекций и сепсиса; возможно развитие ринита, бронхита и пневмонии. При применении иммунодепрессивных препаратов возрастает риск развития злокачественных и некоторых лимфопролиферативных процессов.
Нельзя исключить возможность обратимого уменьшения концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности.

Способ применения и дозы:

Лечение лефлуномидом должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита.Рекомендации по контролю за лечением см. раздел «Особые указания».Таблетки необходимо принимать вне зависимости от приема пищи, глотать целиком, запивая достаточным количеством жидкости.Лечение лефлуномидом начинают с приема внутрь ударной дозы 100 мг один раз в день, в течение 3 дней. В качестве поддерживающей дозы при ревматоидном артрите рекомендуется прием от 10 мг до 20 мг лефлуномида один раз в день, при псориатическом артрите – 20 мг 1 раз в день.Терапевтический эффект обычно проявляется через 4 – 6 недель и может нарастать в дальнейшем до 4 – 6 месяцев.Не требуется никакой корректировки дозы для пациентов старше 65 лет.

Побочные действия

Аналоги

При отсутствии оригинала можно воспользоваться аналогами препарата, в основе которых активный лефлуномид. Они выпускаются в таблетированной форме, имеют инструкции по применению, не отличающиеся от оригинальной. Совпадают полностью по показаниям к применению, противопоказаниям и побочным эффектам. Отличаются только ценой и производителем лекарства.

Зарубежные аналоги препарата Лефлуномида:

1. Арава. Производится в Германии компанией Sanofi-AventisDeutschlandGmbH.
2. Элафра. Производитель румынский — К.О. Ромфарм Компани С.Р.Л.
3. Арресто. Выпускается индийской фирмой Симпекс Фарма Пвт Лтд.

Российские аналоги препарата:

Стоимость импортных аналогов — от 2,0 тыс. рублей, отечественных — от 1,3. Решение о замене ими оригинального препарата принимается врачом, который учитывает индивидуальные лабораторные показатели больного.

Фармакологические свойства

Противопоказания:

Гиперчувствительность к лефлуномиду или любому другому компоненту препарата;-Нарушения функции печени; -Тяжелый иммунодефицит (в том числе, синдром приобретенного иммунодефицита); -Значительные нарушения костномозгового кроветворения или выраженная анемия, лейкопения или тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного артрита); -Тяжелые, неконтролируемые инфекции;-Умеренная или тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 60 мл/мин, ввиду малого опыта клинического наблюдения);-Тяжелая гипопротеинемия (например, при нефротическом синдроме);-У беременных или женщин детородного возраста, не пользующихся методами надежной контрацепции, в период лечения лефлуномидом и до тех пор, пока плазменный уровень активного метаболита остается выше 0,02 мг/л (см. раздел «Применение во время беременности и в период грудного вскармливания»). Беременность должна быть исключена перед началом лечения лефлуномидом;-В период грудного вскармливания (см. раздел «Применение во время беременности и в период грудного вскармливания»);-Детский возраст (младше 18 лет), в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности.Мужчины, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном фетотоксическом действии препарата (связанном с его возможным влиянием на сперматозоиды отца) и о необходимости применения надежных средств контрацепции;

Применение во время беременности и в период грудного вскармливания: Лефлуномид нельзя применять беременным или женщинам детородного возраста, которые не пользуются надежной контрацепцией при лечении лефлуномидом и определенное время после этого лечения (период ожидания или сокращенный период «отмывания»; см. ниже). До начала лечения препаратом Лефлуномид Канон необходимо убедиться в отсутствии беременности.Пациенток необходимо информировать, что как только наступает задержка месячных или если есть иная причина предполагать наступление беременности, они должны незамедлительно сообщить об этом врачу, чтобы сделать тест на беременность. В случае положительного теста на беременность врач должен обсудить с больной возможный риск, которому подвергается данная беременность. Возможно, что быстрое снижение уровня содержания активного метаболита в крови с помощью описанной ниже процедуры выведения препарата поможет при первой задержке месячных снизить риск, которому подвергается плод со стороны лефлуномида.Женщинам, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть, рекомендуется следовать одной из нижеуказанных процедур, чтобы быть уверенными в том, что плод не будет подвержен воздействию токсичных концентраций А771726 (контрольная концентрация ниже 0,02 мг/л).Период ожидания Можно ожидать, что концентрация А771726 в плазме крови может быть выше 0,02 мг/л в течение длительного периода. Считается, что его концентрация может стать меньше 0,02 мг/л через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом.Первый раз концентрация А771726 в плазме крови измеряется по истечении двухлетнего периода ожидания.После этого необходимо измерить концентрацию А771726 в плазме крови, как минимум, через 14 дней. Если величина обоих измерений ниже 0,02 мг/л, не ожидается никакого тератогенного риска.Процедура «отмывания»-колестирамин 8 г вводится 3 раза в день в течение 11 дней;-в качестве альтернативы 50 г активированного угля, измельченного в порошок, вводится 4 раза в день в течение 11 дней.Независимо от выбранной процедуры «отмывания» необходимо провести проверку двумя отдельными тестами с интервалом, как минимум, в 14 дней и подождать полтора месяца с того момента, когда концентрация препарата в плазме впервые будет зафиксирована ниже 0,02 мг/л, до момента оплодотворения.Необходимо проинформировать женщин детородного периода о том, что должно пройти 2 года после прекращения лечения лефлуномидом, прежде чем они могут пытаться забеременеть. Если 2-летний период ожидания при надежной контрацепции кажется необоснованным, можно посоветовать провести процедуру «отмывания» в профилактических целях.И колестирамин и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестогенов, поэтому надежные пероральные противозачаточные средства не дают стопроцентной гарантии в период «отмывания» с помощью колестирамина или активированного угля. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.Исследования на животных показали, что лефлуномид или его метаболиты переходят в грудное молоко, поэтому женщины, кормящие грудью, не должны принимать препарат.

Противовоспалительные препараты

НПВС — это нестероидные противовосполительные препараты. Среди популярных средств этой группы выделяют следующие лекарства, подходящие для купирования воспалительного процесса в суставах:

• Найз;
• Аспирин;
• Диклофенак;
• Ибупрофен;
• Пироксикам;
• Нимесил.

Помимо традиционного применения таблеток Аспирина, фармацевтические компании предлагают также средство широкого спектра действия — Найз, который производится в таблетках, и Нимесил в форме таблеток или порошка. Такие препараты, судя по отзывам, эффективно купируют боль, снимают воспаление, и нормализуют температуру тела

Нимесил надо принимать с осторожностью: по инструкции в день можно использовать только 2 пакетика, иначе может развиться почечная недостаточность

НПВС что нужно знать

Диклофенак можно использовать в форме уколов или мазей. Он борется с воспалительными процессами непосредственно в хрящевой ткани. Хорошо переносится его сочетание с Метипредом или хондропротектором Дона, а также с антибиотиками, например Бициллином.

Препараты НПВС отлично сочетаются с Плаквенилом и Иммардом. Часто они используются в схеме лечения только с хондропротекторами, такими как Дона, Артра. Такое сочетание используется при неосложненном плечелопаточном периартрите.

Беременность и лактация[править | править код]

Препарат нельзя назначать при беременности и женщинам детородного возраста, которые не используют надёжные противозачаточные средства. Необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения.
Пациенток следует проинформировать о том, что при подозрении на беременность следует немедленно обратиться к врачу и сделать тест на беременность. Если тест положительный, то врач должен информировать пациентку о возможном риске для плода.
Женщинам, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть (или уже при наступившей беременности), рекомендуется проводить процедуру «отмывания» препарата, которая позволит быстро снизить уровень содержания активного метаболита в плазме крови (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 г 3 раза/сут в течение 11 дней или 50 г активированного угля, измельчённого в порошок, 4 раза/сут в течение 11 дней).
Далее необходимо определить концентрацию терифлуномида 2 раза с интервалом 14 дней. С момента, когда концентрация препарата впервые будет зафиксирована ниже 20 мкг/л до момента оплодотворения должно пройти 1,5 месяца.
Следует учитывать, что без процедуры «отмывания» препарата, снижение концентрации метаболита ниже 20 мкг/л происходит через 2 года.
Колестирамин и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогена и прогестерона таким образом, что надёжные пероральные противозачаточные средства не гарантируют необходимой контрацепции в период выведения препарата. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.
Исследования на животных показали, что лефлуномид или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Поэтому при необходимости назначения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:

Усиление побочных эффектов может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных (включая алкоголь) или гематотоксичных и иммуносупрессивных препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры «отмывания» (см. «Особые указания»).У пациентов с ревматоидным артритом не было обнаружено никакого фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10 – 20 мг в сутки) и метотрексатом (10 – 25 мг в неделю).Пациентам, принимающим лефлуномид, не рекомендуется одновременный прием колестирамина или активированного угля, поскольку это приводит к быстрому и значительному снижению концентрации А771726 в плазме крови. Считается, что это обусловлено нарушением рециркуляции А771726 в печени и тонкой кишке и/или нарушением его желудочно-кишечного диализа.Если пациент уже принимает нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и/или кортикостероиды, их можно продолжать принимать после начала лечения лефлуномидом.Ферменты, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, точно не известны. Исследование in vivo его взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) показало отсутствие существенного взаимодействия. После сопутствующего введения однократной дозы лефлуномида субъектам, получавшим многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р450), пиковые уровни А771726 возросли примерно на 40 %, тогда как площадь под кривой «концентрация-время» существенно не изменилась. Механизм данного эффекта не ясен. Исследования in vitro показали, что А771726 угнетает активность цитохрома Р4502С9 (CYP2C9). В клинических исследованиях не наблюдалось никаких проблем при совместном применении лефлуномида и НПВП, метаболизирующихся CYP2C9

С особой осторожностью следует применять лефлуномид вместе с другими препаратами, не являющимися НПВП, метаболизирующимися с помощью CYP2C9, такими как фенитоин, варфарин и толбутамид. Сообщалось об увеличении показателя протромбинового времени при одновременном применении лефлуномида и варфарина.В исследовании, в котором лефлуномид давали здоровым добровольцам женского пола совместно с трехфазными пероральными противозачаточными средствами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, никакого снижения контрацептивного эффекта противозачаточных средств обнаружено не было, а фармакокинетика А771726 полностью соответствовала предусмотренному диапазону.В настоящее время нет сведений относительно совместного применения лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (например, хлорохина и гидроксихлорохина), препаратами золота (внутримышечно или перорально), D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессивными лекарственными средствами (за исключением метотрексата)

Неизвестен риск, связанный с проведением комбинированной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (например, гепато- или гематоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например, метотрексатом) нежелательны. Недавнее сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных агентов может быть связано с большей степенью риска гематологических воздействий. Иммунодепрессанты повышают риск развития инфекций, а также злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний.ВакцинацияНет никаких клинических данных относительно действенности и безопасности вакцинации в условиях лечения лефлуномидом. Тем не менее, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. При планировании вакцинации живой вакциной следует учитывать длительный Т1/2 лефлуномида после отмены препарата.